基因突变可揭示新冠病毒如何演变，但也容易被过度解读｜《科学》新闻

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2月28日，Christian Drosten在网上公布了新型冠状病毒的基因序列后，他立即在Twitter（推特）上发出了警告。随着病毒在全球蔓延，超过350个基因组序列在在线平台GISAID（全球共享禽流感数据倡议组织）上被分享。他们掌握了新冠病毒SARS-CoV-2传播和进化的线索。

但正如Drosten意识到的那样，由于这些序列只代表了一小部分病例，而且几乎没有什么明显的区别，它们很容易被过度解读。

Christian Drosten是柏林大学附属夏里特医院的病毒学家，曾对一名在意大利感染COVID-19新冠肺炎的德国病人的病毒进行了测序。该基因组与一个多月前在德国巴伐利亚州首府——慕尼黑的一名患者身上发现的病毒基因组相似：这两组病毒都有三种在中国的早期病毒基因序列中所没有的突变。

Drosten意识到这可能会引发这样一种观点，即意大利的疫情是德国巴伐利亚州的疫情所“播下的种子”。但该州公共卫生官员表示，通过追踪和隔离14例确诊病例的所有密切接触者，德国巴伐利亚州的疫情已被消除。然而他认为，携带这三种突变的一种中国病毒变体同样有可能以独立的途径进入这两个国家。Drosten在Twitter上说，新测序的基因组“不足以证明慕尼黑和意大利之间存在联系”。

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MANUEL SILVESTRI

他的警告没有得到重视。几天后，Fred Hutchinson癌症研究中心的Trevor Bedford分析了病毒基因组序列，并在 Twitter上讨论了它们，他写道，这种模式表明，德国巴伐利亚州的疫情终究没有得到控制，并似乎导致了意大利的疫情爆发。这一分析被广泛传播。《技术评论》（Technology Review）断言：“慕尼黑事件可能与欧洲整体疫情的相当大一部分有关”，Twitter用户呼吁德国道歉。(撰写本文的《科学》记者Kai也转发了Bedford的帖子)

欧洲疾病预防和控制中心的病毒学家Eeva Broberg同意Drosten的观点，认为这种疾病如何蔓延到意大利北部的情况比如何从巴伐利亚州未被检测出的传播更加合理。

其他科学家说Bedford得出这一结论过于武断。与Bedford共事的瑞士巴塞尔大学计算生物学家Richard Neher表示：“我不得不为此狠狠地教训他一顿。”爱丁堡大学的分子进化生物学家Andrew Rambaut则说：“这是一个警示故事。你不可能仅仅从系统发育的角度就得出这样的结论。”

Bedford后来澄清说，他认为来自中国的两种不同的（病毒）引入同样合理。他说：“我觉得我应该更谨慎地对待Twitter上的帖子。”

这是一个关于病毒基因组实时分析的威力和缺陷的案例研究。Los Alamos国家实验室的生物学家Bette Korber也在研究SARS-CoV-2的基因组，他说：“这是一种非常重要的疾病。我们需要了解它是如何演变的。”“由于疫情期间的演变非常有限，（研究人员）正在尽其所能，并提出建议，我认为此时此刻，我们应该仅将它们视为'建议'。”

Scripps研究所的计算生物学家Kristian Andersen说，序列数据在早期提供的信息最多。1月初的第一个序列回答了最基本的问题：是什么病原体导致了这种疾病。接下来的几个（测序）几乎一模一样，这有力地表明，这（病毒）是由一种动物单一引入人类的。如果病毒多次跨越物种屏障进行传播，那么科学家将会在首批人类病例中看到更多的多样性。

现在，更多的多样性正在浮现。像所有的病毒一样，SARS-CoV-2通过随机突变随着时间进化，只有一些突变被病毒的错误纠正机制捕获并纠正。爱丁堡大学的分子进化生物学家Andrew Rambaut说，在其3万个碱基对的基因组中，SARS-CoV-2平均每个月积累一到两个突变。他表示：“这比流感要慢两到四倍。”利用这些微小的变化，研究人员可以绘制出类似于家谱的系统发育树。他们还可以在不同的COVID-19新冠肺炎病例之间建立联系，并判断是否存在未被发现的病毒传播。

例如，当研究人员于2月27日在华盛顿州测序出第二组病毒基因组——来自一名被确诊为COVID-19新冠肺炎的青少年时，它看起来就像是6周前发现的第一组基因组的直系后代，而这组基因组又发生了三次突变。

Bedford在Twitter上说，他认为这两个基因组“极不可能”来自不同的引入。他写道：“我相信，我们正面临一场在华盛顿州已经相当严重的疫情，只是到现在疫情才被发现。”

这一分析结果被证明是正确的：华盛顿州现在已经报告了100多例确诊病例和15例死亡病例，其他病人的基因组测序结果也支持了这种联系。在这种情况下，Bedford的假设更强有力了，因为这两名患者都来自斯诺霍米什县，而Rambaut也表示：“这两种高度相关的病毒极不可能精准地传播到华盛顿州的同一个镇。”

关于这种病毒的传播，几乎没有确切的结论出现。部分原因是，在全球超过10万例病例中，现有的基因组测序仍然是一个很小的样本。虽然中国的病例占所有新冠肺炎病例的80%，但发表的基因组中只有三分之一来自中国，而且很少有后来发生的病例。

而且由于疫情还在早期，大多数基因组仍然非常相似，因此很难得出结论。“我们只掌握有少量的突变，这使得这些分组非常模糊。”瑞士巴塞尔大学计算生物学家Richard Neher说：“随着疫情的发展，我们预计会看到更丰富的多样性和越发明显的不同谱系。然后，把这些串联在一起就会变得越来越容易。”

科学家们还将在基因组多样性中寻找可能改变病原体危险程度及传播速度的突变。在这方面，保持谨慎是非常有必要的。北京大学的陆建及其同事于3月3日在《国家科学评论》上发表了一篇论文，他们进行了103个新冠病毒全基因组分子进化分析，认为病毒已经演化出两种不同类型中的亚型，分别名为S亚型和L亚型。由于测序的SARS-CoV-2基因组中有70%属于L亚型，即较新的病毒类型，因此，作者得出结论，病毒已经进化得更具侵略性，传播速度更快。

但是这项研究还缺乏支撑证据。Rambaut说：“他们所做的基本上就是看到这两个亚型，然后说‘那个更大，（所以病毒）一定更致命，或者更容易传播。’”然而，仅仅因为一种病毒被输出到其他地方并导致大规模爆发，并不意味着它的行为会有所不同。“这些谱系中的一个亚型会偶然比另一个更大。”

一些研究人员要求撤回这篇论文。英国格拉斯哥大学的四名科学家在www.virological.org上发表的一篇回应文章中写道：“报告中的说法显然毫无根据，有可能在疫情爆发的关键时刻传播危险的错误信息。”（作为回应，陆建表示，这四个人误解了他的研究。)

Drosten说，大多数基因组的改变并不会改变病毒的行为。他说，确认突变有影响的唯一方法是在细胞培养或动物模型中研究它，并显示出例如它在进入细胞或传播方面变得更强了。

如果病毒确实发生了重要的变化，它可能会朝任意一个方向发展，使其变得更危险或更安全。在2018年，Drosten的团队发表了一篇论文，表明在2002-2003年SARS非典爆发的早期，病毒失去了一小部分基因组——一个基因中的29个碱基对。后来发现，在实验室中添加回这些（遗失的）碱基对，使得病毒在几种细胞培养模型中能更好地实现病毒复制。

Drosten说，或许会发生一些削弱病毒的突变，这听上去可能很奇怪。但这可能发生在病毒刚刚进入人类体内，而且没有与缺乏突变的病毒菌株竞争的时候。“但遗憾的是，这种新病毒没有发生这种缺失。”他补充道。

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//新冠病毒专题报道//

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